Ципрофлоксацин Экоцифол, таблетки в пленочной оболочке 500 мг, 10 шт. (арт. 203841)
По рецепту.
Таблеткиследует принимать внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запиваянебольшим количеством жидкости. Если препарат применяется натощак, действующеевещество всасывается быстрее. В этом случае таблетки не следует запиватьмолочными продуктами или напитками, обогащенными кальцием (например, молоко,йогурт, соки с повышенным содержанием кальция). Кальций, содержащийся вобычной пище, не влияет на всасывание ципрофлоксацина.
Еслииз‑за тяжести состояния или по иным причинам пациент лишен возможностипринимать таблетки, ему рекомендуется проводить парентеральную терапиюинфузионным раствором ципрофлоксацина, а после улучшения состояния перейти на приемтаблетированной формы препарата. При отсутствии других назначений рекомендуетсясоблюдать следующий режим дозирования:
Взрослые
Таблица 1.Рекомендуемая суточная доза препарата Ципрофлоксацин Экоцифол®таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг.
| Показания | Суточная доза ципрофлоксацина (мг) |
| Инфекции дыхательных путей, за исключением инфекций тяжелой степени тяжести | 2×500 мг |
| Инфекции мочеполовой системы: острые, неосложненные цистит у женщин (до менопаузы) осложненные аднексит, простатит, орхит, эпидидимит |
от 1×500 мг до 2×500 мг 1×500 мг от 2×500 мг от 2×500 мг |
| Гонорея экстрагенитальная, острая, неосложненная | 1×500 мг |
| Диарея | 2×500 мг |
| Другие инфекции (см. «Показания к применению») | 2×500 мг |
| Легочная форма сибирской язвы (лечение и профилактика) | 2×500 мг |
| Профилактика инвазивных инфекций, вызванных Neisseria meningitidis | 1×500 мг |
Режимдозирования у пациентов пожилого возраста (после 65 лет)
Пациентампожилого возраста следует назначать более низкие дозы Ципрофлоксацина Экоцифол®в зависимости от тяжести заболевания и показателя клиренса креатинина.
Детии подростки
Таблица 2.Рекомендуемая суточная доза препарата Ципрофлоксацин Экоцифол®,таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг у детей.
| Показания | Суточная доза ципрофлоксацина (мг) |
| Легочная форма сибирской язвы (постконтактное воздействие) | 2×15 мг/кг массы тела (максимальная доза 500 мг) |
Режимдозирования при легочной форме сибирской язвы (лечение и профилактика)см. таблицу 1 и таблицу 2.
Приемпрепарата следует начинать сразу после предполагаемого или подтвержденногоинфицирования.
Общаяпродолжительность приема Ципрофлоксацина Экоцифол® при легочнойформе сибирской язвы составляет 60 дней.
Режимдозирования при нарушениях функции почек или печени у взрослых
Таблица 3.Рекомендуемые дозы для пациентов с почечной недостаточностью.
| Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) | Креатинин плазмы (мг/100 мл) | Максимальная суточная доза ципрофлоксацина при пероральном приеме |
| от 30 до 60 | от 1,4 до 1,9 | максимально 1000 мг |
| ниже 30 | >2,0 | максимально 500 мг |
Пациентыс почечной недостаточностью на гемодиализе
1. Приклиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2 (умереннаяпочечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови от 1,4 до1,9 мг/100 мл максимальная пероральная доза ципрофлоксацина должнасоставлять 1000 мг в сутки.
2. Приклиренсе креатинина 30 мл/мин/1,73 м2 и менее (тяжелаяпочечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови от2 мг/100 мл или более, максимальная пероральная доза ципрофлоксацинадолжна составлять 500 мг в сутки. В дни проведения гемодиализаципрофлоксацин принимают после осуществления процедуры.
Амбулаторныепациенты с почечной недостаточностью, находящиеся на непрерывном перитонеальномдиализе
Максимальнаясуточная доза Ципрофлоксацина Экоцифол® должна составлять500 мг.
Пациентыс печеночной недостаточностью
Коррекциидозы не требуется.
Пациентыс почечной и печеночной недостаточностью
Режимдозирования аналогичен описанному в пунктах 1 и 2.
Детис почечной недостаточностью и/или нарушениями функции печени
Режимдозирования у детей с нарушениями функций почек и печени изучен не был.
Продолжительностьтерапии
Продолжительностьлечения зависит от тяжести заболевания, клинического и бактериологическогоконтроля. Важно продолжать лечение систематически, не менее 3 днейпосле исчезновения лихорадки или других клинических симптомов.
Средняяпродолжительность лечения:
– 1 день при острой неосложненной гонорее и цистите;
– до 7 дней при инфекциях почек, мочевыводящих путей, органовбрюшной полости;
– весь период нейтропении у пациентов с ослабленным иммунитетом;
– от 7 до 14 дней при других инфекциях.
Приинфекциях, вызванных Chlamydia spp., лечение следует продолжатьне менее 10 дней.
Неосложненныеи осложненные инфекции, вызванные чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами.
Длявзрослых пациентов:
– инфекции дыхательных путей, за исключением инфекций тяжелойстепени тяжести. Ципрофлоксацин рекомендуется назначать при пневмониях,вызванных Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp.,Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Moraxellacatarrhalis, Legionella spp. и стафилококками;
– инфекции среднего уха (средний отит), особенно если эти инфекциивызваны грамотрицательными микроорганизмами, включая Pseudomonas aeruginosaили стафилококки;
– инфекции глаз;
– инфекции почек и/или осложненные инфекции мочевыводящих путей;
– инфекции половых органов, включая аднексит, гонорею, простатит;
– инфекции брюшной полости (бактериальные инфекции желудочно-кишечноготракта, желчевыводящих путей, перитонит);
– инфекции кожи и мягких тканей;
– инфекции или профилактика инфекций у пациентов со сниженнымиммунитетом (пациенты, принимающие иммунодепрессанты или пациенты снейтропенией);
– селективная деконтаминация кишечника у пациентов со сниженнымиммунитетом;
– профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы(инфицирование Bacillus anthracis);
– профилактика инвазивных инфекций, вызванных Neisseriameningitidis.
Длялечения следующих инфекционно-воспалительных заболеваний ципрофлоксацин можетприменяться только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам:
– острый синусит;
– неосложненные инфекции мочевыводящих путей.
Необходимопринимать во внимание действующие официальные руководства о правилах примененияантибактериальных средств.
Дети:
– профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы(инфицирование Bacillus anthracis) от 3 до 18 лет.
Применениеципрофлоксацина у детей должно быть начато только после оценки соотношенияпольза/риск в связи с возможным побочным действием на суставы и околосуставныеткани.
Гиперчувствительностьк ципрофлоксацину или вспомогательным веществам, а также другим препаратам изгруппы фторхинолонов; одновременный прием с тизанидином (риск выраженногоснижения артериального давления, сонливости), возраст до 18 лет (до завершенияпроцесса формирования скелета, кроме профилактики и лечения легочной формысибирской язвы), беременность, период лактации.
Состорожностью
Призаболеваниях центральной нервной системы: эпилепсия, снижение порога судорожнойготовности (или судорожные припадки в анамнезе), выраженный атеросклерозсосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, органическиепоражения головного мозга или инсульт; психические заболевания (депрессия,психоз), выраженная почечная и/или печеночная недостаточность, пожилой возраст,поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами, повышенный рискудлинения интервала QT или развития аритмии типа «пируэт» (например,синдром врожденного удлинения интервала QT, заболевания сердца (сердечнаянедостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитный дисбаланс(например, при гипокалиемии, гипомагниемии), одновременное применениелекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмическиеIA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды,нейролептики), одновременное применение с ингибиторами изоферментов CYP450 1A2,(в том числе теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, клозапин,ропинирол, оланзапин, агомелатин), миастения gravis, дефицит глюкозо-6‑фосфатдегидрогеназы.
Лекарственныепрепараты, вызывающие удлинение интервала QТ
Следуетсоблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина, как идругих фторхинолонов, пациентам, получающим лекарственные препараты, вызывающиеудлинение интервала QT (например, антиаритмические препаратыкласса IA или класса III, трициклические антидепрессанты, макролиды,нейролептики) (см. раздел «Особые указания»).
Образованиехелатных соединений
Одновременныйприем таблетированных форм ципрофлоксацина и катионсодержащих препаратов,минеральных добавок, содержащих кальций, магний, алюминий, железо, сукральфата,антацидов, полимерных фосфатных соединений (таких как севеламер, карбонатлантана) и препаратов с большой буферной емкостью (таких как таблеткидиданозина), содержащих магний, алюминий или кальций, снижает всасываниеципрофлоксацина. В таких случаях, ципрофлоксацин следует принимать либо за1–2 часа до, либо через 4 часа после приема этих препаратов.
Этоограничение не относится к лекарственным препаратам, принадлежащим кклассу блокаторов H2‑гистаминовыхрецепторов.
Приемпищи и молочных продуктов
Следуетизбегать одновременного применения ципрофлоксацина и молочных продуктов илинапитков, обогащенных минералами (например, молоко, йогурт, обогащенныйкальцием апельсиновый сок), поскольку при этом всасывание ципрофлоксацина можетуменьшаться. Однако кальций, входящий в состав других пищевых продуктов, существенноне влияет на всасывание ципрофлоксацина.
Омепразол
Присочетанном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих омепразол, можетотмечаться незначительное снижение максимальной концентрации препарата в плазмеи уменьшение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время».
Теофиллин
Одновременноеприменение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих теофиллин, может вызватьнежелательное повышение концентрации теофиллина в плазме крови и,соответственно, возникновение теофиллин-индуцированных неблагоприятных явлений;в очень редких случаях эти неблагоприятные явления могут быть угрожающимидля жизни пациента. Если одновременное применение этих двух препаратовнеизбежно, то рекомендуется проводить постоянный контроль концентрациитеофиллина в плазме крови и, если необходимо, снизить дозу теофиллина (см. раздел«Особые указания», Цитохром P450).
Другиепроизводные ксантина
Одновременноеприменение ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина (окспентифиллин) можетприводить к увеличению концентрации производных ксантина в плазме крови.
Нестероидныепротивовоспалительные препараты
Сочетаниеочень высоких доз хинолонов (ингибиторов ДНК‑гиразы) и некоторыхнестероидных противовоспалительных препаратов (исключая ацетилсалициловуюкислоту) может провоцировать судороги.
Циклоспорин
Приодновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих циклоспорин,наблюдалось кратковременное преходящее повышение концентрации креатинина вплазме крови. В таких случаях необходимо два раза в неделю определятьконцентрацию креатинина в крови.
Пероральныегипогликемические средства
Приодновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемическихсредств, главным образом, препаратов сульфонилмочевины (например,глибенкламида, глимепирида), развитие гипогликемии предположительно обусловленоусилением действия пероральных гипогликемических средств (см. раздел«Побочное действие»).
Пробенецид
Пробенецидзамедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками. Одновременное применениеципрофлоксацина и препаратов, содержащих пробенецид, приводит к повышениюконцентрации ципрофлоксацина в плазме крови.
Фенитоин
Приодновременном применении ципрофлоксацина и фенитоина наблюдалось изменение(повышение или понижение) содержания фенитоина в плазме крови. Во избежаниеослабления противосудорожного эффекта фенитоина вследствие снижения егоконцентрации, а также для предотвращения нежелательных явлений, связанныхс передозировкой фенитоином при прекращении приема ципрофлоксацина,рекомендуется осуществлять контроль за терапией фенитоином у пациентов,принимающих оба препарата, включая определение содержания фенитоинав плазме крови в течение всего периода одновременного примененияобоих препаратов и непродолжительное время после завершения комбинированнойтерапии.
Метотрексат
Приодновременном применении метотрексата и ципрофлоксацина может замедлятьсяпочечно-канальцевый транспорт метотрексата, что может сопровождаться повышениемконцентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиватьсявероятность развития побочных эффектов метотрексата. В связи с этим запациентами, получающими одновременную терапию метотрексатом и ципрофлоксацином,должно быть установлено тщательное наблюдение.
Тизанидин
Врезультате клинического исследования с участием здоровых добровольцев приодновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих тизанидин,выявлено увеличение концентрации тизанидина в плазме крови: увеличениемаксимальной концентрации (Cmax) в7 раз (от 4 до 21 раза),увеличение показателя AUC (площадь под фармакокинетической кривой«концентрация-время») в 10 раз (от 6 до 24 раз). Увеличениеконцентрации тизанидина в плазме крови может вызвать снижение артериальногодавления и сонливость. Таким образом, одновременное применение ципрофлоксацинаи препаратов, содержащих тизанидин, противопоказано.
Дулоксетин
Входе проведения клинических исследований было показано, что одновременноеприменение дулоксетина и мощных ингибиторов изофермента CYP450 1A2 (таких как флувоксамин) может привести к увеличению AUC и Cmax дулоксетина. Несмотря на отсутствиеклинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, можнопредвидеть вероятность подобного взаимодействия при одновременном примененииципрофлоксацина и дулоксетина.
Ропинирол
Одновременноеприменение ропинирола и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP450 1A2, приводит к увеличению Cmax иAUC ропинирола на 60 и 84%, соответственно. Следует контролироватьнеблагоприятные эффекты ропинирола во время его совместного примененияс ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершениякомбинированной терапии.
Лидокаин
Висследовании на здоровых добровольцах было установлено, что одновременноеприменение препаратов, содержащих лидокаин, и ципрофлоксацина, умеренногоингибитора изофермента CYP450 1A2,приводит к снижению клиренса лидокаина на 22% при его внутривенном введении.Несмотря на хорошую переносимость лидокаина при одновременном применениис ципрофлоксацином, возможно усиление побочных эффектов вследствие взаимодействия(см. раздел «Особые указания», Цитохром P450).
Клозапин
Приодновременном применении клозапина и ципрофлоксацина в дозе 250 мг втечение 7 дней наблюдалось увеличение плазменных концентраций клозапина иN‑десметилклозапина на 29% и 31%, соответственно. Следует контролироватьсостояние пациента и при необходимости проводить коррекцию режима дозированияклозапина во время его совместного применения с ципрофлоксацином ив течение короткого времени после завершения комбинированной терапии (см. раздел«Особые указания», Цитохром P450).
Силденафил
Приодновременном применении у здоровых добровольцев ципрофлоксацина в дозе500 мг и силденафила в дозе 50 мг, отмечалось увеличение Cmax и AUC силденафила в 2 раза.В связи с этим применение данной комбинации возможно только послеоценки соотношения польза/риск.
Антагонистывитамина К
Совместноеприменение ципрофлоксацина и антагонистов витамина К (например, варфарина,аценокумарола, фенпрокумона, флуиндона) может приводить к усилению ихантикоагулянтного действия. Величина этого эффекта может изменяться взависимости от сопутствующих инфекций, возраста и общего состояния пациента,поэтому сложно оценить влияние ципрофлоксацина на увеличение МНО (международноенормализованное отношение). Следует достаточно часто контролировать МНОво время совместного применения ципрофлоксацина и антагонистоввитамина К, а также в течение короткого времени после завершениякомбинированной терапии.
Агомелатин
Вклинических исследованиях было показано, что флувоксамин как сильный ингибиторизофермента CYP450 1A2 заметно ингибирует метаболизм агомелатина, чтоприводит к 60‑ти кратному увеличению воздействия агомелатина.Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии сципрофлоксацином, умеренным ингибитором изофермента CYP450 1A2,подобные эффекты можно ожидать при одновременном применении агомелатина иципрофлоксацина.
Золпидем
Совместноеприменение ципрофлоксацина и золпидема не рекомендуется, поскольку ономожет приводить к увеличению концентрации золпидема в плазме крови.
Перечисленныениже неблагоприятные реакции классифицировали следующим образом: «очень часто»(≥10), «часто» (≥1/100, <1/10), «нечасто» (≥1/1000,<1/100), «редко» (≥1/10000, <1/1000), «очень редко» (<10000),«частота неизвестна». Неблагоприятные реакции, которые были зафиксированытолько в ходе постмаркетинговых наблюдений, и частота которыхне оценивалась, обозначены «неизвестно».
| Часто ≥1%– <10% | Нечасто ≥0,1%– <1% | Редко ≥0,01%– <0,1% | Очень редко <0,01% | Частота неизвестна |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | ||||
|
| Микотические суперинфекции | Псевдомембранозный колит (в очень редких случаях с возможным смертельным исходом) |
|
|
| Со стороны системы кроветворения | ||||
|
| Эозинофилия | Лейкопения Анемия Нейтропения Лейкоцитоз Тромбоцитопения Тромбоцитемия | Гемолитическая анемия Агранулоцитоз Панцитопения (угрожающая жизни) Угнетение костного мозга (угрожающее жизни) |
|
| Со стороны иммунной системы | ||||
|
|
| Аллергические реакции Аллергический отек/Ангионевротический отек | Анафилактические реакции Анафилактический шок (угрожающий жизни) Сывороточная болезнь |
|
| Со стороны обмена веществ и питания | ||||
|
| Снижение аппетита и количества принимаемой пищи | Гипергликемия Гипогликемия |
| Тяжелая гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы, особенно у пожилых пациентов, пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин |
| Нарушения психики | ||||
|
| Психомоторная гиперактивность/ ажитация | Спутанность сознания и дезориентация Тревожность Нарушение сновидений (ночные кошмары) Депрессия (усиление поведения с целью самоповреждения, такое как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид) Галлюцинации | Психотические реакции (усиление поведения с целью самоповреждения такое как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид) | Нарушения внимания, нервозность, нарушение памяти, делирий |
| Со стороны центральной нервной системы | ||||
|
| Головная боль Головокружение Нарушение сна Нарушение вкуса | Парестезии и дизестезии Гипестезии Тремор Судороги (включая приступы эпилепсии) Вертиго | Мигрень Нарушение координации движений Нарушение обоняния Гиперестезия Внутричерепная гипертензия (мозговая псевдотуморозная симптоматика) | Периферическая нейропатия и полинейропатия |
| Со стороны органа зрения | ||||
|
|
| Расстройства зрения | Нарушение цветового восприятия |
|
| Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | ||||
|
|
| Шум в ушах Потеря слуха | Нарушения слуха |
|
| Со стороны сердца | ||||
|
|
| Тахикардия |
| Удлинение интервала QT Желудочковые аритмии (в том числе типа «пируэт»)* |
| Со стороны сосудов | ||||
|
|
| Вазодилатация Снижение артериального давления Обморок | Васкулит |
|
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
|
|
| Нарушение дыхания (включая бронхоспазм) |
|
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта | ||||
| Тошнота Диарея | Рвота Боль в животе Диспепсия Метеоризм |
| Панкреатит |
|
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | ||||
|
| Повышение активности «печеночных» трансаминаз Повышение концентрации билирубина | Нарушения функции печени Желтуха Гепатит (неинфекционный) | Некроз тканей печени (в крайне редких случаях прогрессирующий до угрожающей жизни печеночной недостаточности) |
|
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
|
| Сыпь Зуд Крапивница | Фотосенсибилизация Образование волдырей неуточненной этиологии | Петехии Мультиформная эритема малых форм Узловатая эритема Синдром Стивенса- Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), в том числе потенциально угрожающий жизни Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), в том числе потенциально угрожающий жизни | Острая генерализованная пустулезная экзантема |
| Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||||
|
| Артралгия | Миалгия Артрит Повышение мышечного тонуса, мышечные судороги | Мышечная слабость Тендинит Разрыв сухожилий (преимущественно ахилловых) Обострение симптомов миастении |
|
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | ||||
|
| Нарушение функции почек | Почечная недостаточность, гематурия Кристаллурия Тубулоинтерстициальный нефрит |
|
|
| Лабораторные показатели | ||||
|
| Повышение активности щелочной фосфатазы в крови | Изменение концентрации протромбина Повышение активности амилазы |
| Повышение МНО (у пациентов, получающих антагонисты витамина К) |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
|
| Болевой синдром специфической этиологии, общее недомогание, лихорадка | Отеки, потливость (гипергидроз) | Нарушение походки |
|
*чаще у пациентов, имеющих предрасположенность к развитию удлинения интервала QT.
Частотаразвития следующих нежелательных реакций при применении ступенчатой терапииципрофлоксацином (при внутривенном введении препарата с последующим его приемомвнутрь) выше, чем при приеме препарата внутрь:
| Часто | Рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз, сыпь |
| Нечасто | Тромбоцитопения, тромбоцитемия, спутанность сознания и дезориентация, галлюцинации, парестезии и дизестезии, судороги, вертиго, нарушение зрения, потеря слуха, тахикардия, вазодилатация, снижение артериального давления, обратимые нарушения функции печени, желтуха, почечная недостаточность, отеки |
| Редко | Панцитопения, депрессия костного мозга, анафилактический шок, психотические реакции, мигрень, нарушения обоняния, нарушения слуха, васкулит, панкреатит, некроз тканей печени, петехии, разрыв сухожилий. |
Дети
Удетей часто сообщалось о развитии артропатий.
Вслучае передозировки при пероральном приеме в нескольких случаях было отмеченообратимое токсическое воздействие на паренхиму почек. Поэтому в случае передозировки,кроме проведения стандартных мероприятий (промывание желудка, после которогоследует принять активированный уголь, введение большого количества жидкости,создание кислой реакции мочи с целью предотвращения кристаллурии),рекомендуется также следить за функцией почек и принимать магний- икальцийсодержащие антациды, которые снижают абсорбцию ципрофлоксацина. Спомощью гемо- или перитонеального диализа выводится только небольшое количествоципрофлоксацина (менее 10%).
Всасывание
Послеперорального применения ципрофлоксацин быстро всасывается преимущественно в тонкойкишке. Максимальная концентрация ципрофлоксацина в сыворотке крови достигаетсячерез 1–2 ч. Биодоступность составляет около 70–80%. Значения максимальнойконцентрации в плазме крови (Cmax) иплощади под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально дозе.
Распределение
Связьципрофлоксацина с белками плазмы крови составляет 20–30%; действующее веществоприсутствует в плазме крови преимущественно в неионизированной форме.Ципрофлоксацин свободно распределяется в тканях и жидкостях организма. Объемраспределения в организме составляет 2–3 л/кг. Концентрацияципрофлоксацина в тканях значительно превышает концентрацию в сыворотке крови.
Метаболизм
Биотрансформируетсяв печени. В крови могут обнаруживаться четыре метаболита ципрофлоксацина в небольшихконцентрациях: диэтилципрофлоксацин (M1), сульфоципрофлоксацин (М2),оксоципрофлоксацин (М3), формилципрофлоксацин (М4), три из которых (М1–М3)проявляют антибактериальную активность in vitro, сопоставимую сантибактериальной активностью налидиксовой кислоты. Антибактериальнаяактивность in vitro метаболита М4, присутствующего в меньшемколичестве, больше соответствует активности норфлоксацина.
Выведение
Ципрофлоксацинвыводится из организма преимущественно почками путем клубочковой фильтрации иканальцевой секреции; незначительное количество — через желудочно-кишечныйтракт. Почечный клиренс составляет 0,18–0,3 л/ч/кг, общий клиренс —0,48–0,60 л/ч/кг. Примерно 1% вводимой дозы выводится с желчью. В желчиципрофлоксацин присутствует в высоких концентрациях. У больныхс неизмененной функцией почек период полувыведения составляет обычно3–5 ч. При нарушении функции почек период полувыведения увеличивается.
Ципрофлоксацинпредставляет собой синтетический антибактериальный препарат широкого спектрадействия из группы фторхинолонов.
Механизмдействия
Ципрофлоксацинобладает активностью in vitro в отношении широкого спектраграмотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Бактерицидное действиеципрофлоксацина осуществляется посредством ингибирования бактериальныхтопоизомераз II типа (топоизомераза II (ДНК‑гираза) итопоизомераза IV), которые необходимы для репликации, транскрипции,репарации и рекомбинации бактериальной ДНК.
Механизмырезистентности
Резистентностьin vitro к ципрофлоксацину часто обусловлена точечными мутациями бактериальныхтопоизомераз и ДНК‑гиразы и развивается медленно посредствоммногоступенчатых мутаций.
Единичныемутации могут приводить скорее к снижению чувствительности, чем к развитиюклинической устойчивости, однако множественные мутации в основном приводят кразвитию клинической резистентности к ципрофлоксацину и к перекрестнойрезистентности к препаратам хинолонового ряда. Резистентность кципрофлоксацину, как и ко многим другим антибиотикам, может формироватьсяв результате снижения проницаемости клеточной стенки бактерий (как это частопроисходит в случае Pseudomonas aeruginosa) и/или активации выведения измикробной клетки (эффлюкс). Сообщается о развитии резистентности,обусловленной локализованным на плазмидах кодирующим геном Qnr.Механизмы резистентности, которые приводят к инактивации пенициллинов,цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, вероятно,не нарушают антибактериальную активность ципрофлоксацина. Микроорганизмы,резистентные к этим препаратам, могут быть чувствительными кципрофлоксацину. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) обычноне превышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) более чем в2 раза.
Тестированиечувствительности in vitro
Воспроизводимыекритерии исследования чувствительности к ципрофлоксацину, утвержденныеЕвропейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST),представлены в таблице ниже:
Европейскийкомитет по определению чувствительности к антибиотикам. Пограничные значенияМИК (мг/л) в клинических условиях для ципрофлоксацина.
| Микроорганизм | Чувствительный [мг/л] | Резистентный [мг/л] |
| Enterobacteriaceae | ≤0,5 | >1 |
| Pseudomonas spp. | ≤0,5 | >1 |
| Acinetobacter spp. | ≤1 | >1 |
| Staphylococcus spp.1 | ≤1 | >1 |
| Streptococcus pneumoniae2 | <0,125 | >2 |
| Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis3 | ≤0,5 | >0,5 |
| Neisseria gonorrhoeae | ≤0,03 | >0,06 |
| Neisseria meningitidis | ≤0,03 | >0,06 |
| Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов4 | ≤0,5 | >1 |
1 Staphylococcus spp.— пограничные значения для ципрофлоксацина и офлоксацина связаны с высокодознойтерапией.
2 Streptococcuspneumoniae — дикий тип S. pneumoniae не считаетсячувствительным к ципрофлоксацину и, таким образом, относится к категориимикроорганизмов с промежуточной чувствительностью.
3 Штаммысо значением МИК, превышающим пороговое соотношениечувствительные/умеренно-чувствительные, встречаются очень редко, и до сих порсообщений о них не было. Тесты по идентификации и противомикробнойчувствительности при обнаружении таких колоний необходимо повторить, ирезультаты должны быть подтверждены при анализе колоний в референснойлаборатории. До тех пор, пока не будут получены доказательства клиническогоответа для штаммов с подтвержденными значениями МИК, превышающимииспользующийся в настоящее время порог резистентности, они должнырассматриваться как резистентные. Haemophilus spp./Moraxella spp. —возможно выявление штаммов Haemophilus influenzae с низкойчувствительностью к фторхинолонам (МИК для ципрофлоксацина 0,125–0,5 мг/л).Доказательств клинического значения низкой резистентности при инфекцияхдыхательных путей, вызванных H. influenzae,нет.
4 Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов,определялись в основном на основе данных фармакокинетики/фармакодинамики ине зависят от распределения МИК для специфических видов. Они применимытолько для видов, для которых не был определен порог чувствительности,специфичный для вида, а не для тех видов, для которыхне рекомендуется проводить тестирование чувствительности. Для определенныхштаммов распространение приобретенной резистентности может различаться взависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этимжелательно располагать местной информацией о резистентности, особенно при лечениисерьезных инфекций.
Данныеинститута клинических и лабораторных стандартов для пограничных значений МИК(мг/л) и диффузионного тестирования (диаметр зоны [мм]) с использованиемдисков, содержащих 5 мкг ципрофлоксацина, представлены в таблице ниже.
Институтклинических и лабораторных стандартов.
Пограничныезначения МИК (мг/л) и диффузионного тестирования (мм) с использованием дисков.
| Микроорганизм | Чувствительный | Промежуточный | Резистентный |
| Enterobacteriaceae | <1a | 2a | >4a |
| >21б | 16–20б | <15б | |
| Pseudomonas aeruginosa и другие бактерии, не относящиеся к семейству Enterobacteriaceae | <1a | 2a | >4a |
| >21б | 16–20б | <15б | |
| Staphylococcus spp. | <1a | 2a | >4a |
| >21б | 16–20б | <15б | |
| Enterococcus spp. | <1a | 2a | >4a |
| >21б | 16–20б | <15б | |
| Haemophilus spp. | <1в | – | – |
| >21г | – | – | |
| Neisseria gonorrhoeae | <0,06д | 0,12–0,5д | >1д |
| >41д | 28–40д | <27д | |
| Neisseria meningitidis | <0,03e | 0,06e | >0,12е |
| >35ж | 33–34ж | <32ж | |
| Bacillus anthracis Yersinia pestis | <0,25a | – | – |
| Francisella tularensis | <0,5з | – | – |
а Этотвоспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений сбульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (CAMHB), который инкубируют с доступом воздуха при температуре35±2 °С в течение 16–20 ч для штаммов Enterobacteriaceae,Pseudomonas aeruginosa, другим бактериям, не относящимся к семейству Enterobacteriaceae,Staphylococcus spp., Enterococcus spp. и Bacillus anthracis;20–24 ч для Acinetobacter spp., 24 ч для Y. pestis(при недостаточном росте инкубировать еще в течение 24 ч).
б Этотвоспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованиемдисков с применением агара Мюллера-Хинтона, который инкубируют с доступомвоздуха при температуре 35±2 °С в течение 16–18 ч.
в Этотвоспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованиемдисков для определения чувствительности с Haemophilus influenzae и Haemophilusparainfluenzae с применением бульонной тестовой среды для Haemophilus spp.(НТМ), которую инкубируют с доступом воздуха при температуре 35±2 °С втечение 20–24 ч.
г Этотвоспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованиемдисков с применением НТМ, которую инкубируют в 5% CO2 притемпературе 35±2 °С в течение 16–18 ч.
дЭтот воспроизводимый стандарт применим только к тестам чувствительности(диффузионные тесты с использованием дисков для зон и раствора агара для МИК) с применениемгонококкового агара и 1% установленной ростовой добавки при температуре 36±1 °С (не превышающей 37 °С) в 5% CO2 втечение 20–24 ч.
еЭтот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованиемразведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульонаМюллера-Хинтона (САМНВ) с добавлением 5% крови овец, который инкубируют в 5% CO2 при 35±2 °С в течение 20–24 ч.
жЭтот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованиемразведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульонаМюллера-Хинтона (САМНВ) с добавлением определенной 2% ростовой добавки, которыйинкубируют с доступом воздуха при 35±2 °С в течение 48 ч.
In vitroчувствительность к ципрофлоксацину
Дляопределенных штаммов распространение приобретенной резистентности можетразличаться в зависимости от географического региона и с течением времени.В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметьместную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.Если местная распространенность резистентности такова, что польза примененияпрепарата, по крайней мере, в отношении нескольких типов инфекций, сомнительна,необходимо проконсультироваться со специалистом.
In vitroбыла продемонстрирована активность ципрофлоксацина в отношении следующихчувствительных штаммов микроорганизмов:
Аэробныеграмположительные микроорганизмы:
Bacillusanthracis, Staphylococcus aureus(метициллин-чувствительные), Staphylococcus saprophyticus,Streptococcus spp.
Аэробныеграмотрицательные микроорганизмы:
Aeromonas spp.,Moraxella catarrhalis, Brucella spp., Neisseria meningitidis, Citrobacterkoseri, Pasteurella spp., Francisella tularensis, Salmonella spp.,Haemophilus ducreyi, Shigella spp., Haemophilus influenzae,Vibrio spp., Legionella spp., Yersinia pestis.
Анаэробныемикроорганизмы:
Mobiluncus spp.
Другиемикроорганизмы:
Chlamydiatrachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae.
Была продемонстрирована варьирующая степень чувствительности к ципрофлоксацину для следующих микроорганизмов: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia,Campylobacter spp., Citrobacter freundii, Enterococcus faecalis,Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiellapneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae,Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonasaeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens, Streptococcuspneumoniae, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.
Считается, что природной резистентностью к ципрофлоксацину обладают Staphylococcus aureus (метициллин-резистентный), Stenotrophomonasmaltophilia, Actinomyces spp., Enterococcus faecium, Listeriamonocytogenes, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, анаэробные микроорганизмы (за исключением Mobiluncus spp.,Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes).
Применениеципрофлоксацина противопоказано при беременности и в период грудноговскармливания. Безопасность применения ципрофлоксацина у беременныхне установлена. Однако на основании результатов исследований на животныхнельзя полностью исключить вероятность неблагоприятного воздействия насуставные хрящи новорожденных, в связи с этим ципрофлоксацин не долженназначаться беременным женщинам. В ходе исследований на животных тератогенногодействия (мальформаций) установлено не было.
Ципрофлоксацинвыделяется в грудное молоко. Из‑за потенциального риска повреждениясуставных хрящей новорожденных, ципрофлоксацин не должен назначаться кормящимженщинам.
Тяжелыеинфекции, стафилококковые инфекции и инфекции, обусловленные грамположительнымии анаэробными бактериями
Монотерапияципрофлоксацином не является подходящим методом лечения тяжелых инфекций,в том числе при подозрении на инфекцию, вызванную грамположительнымии/или анаэробными микроорганизмами. В таких случаях необходимо назначениесоответствующих антибактериальных препаратов.
Инфекции,обусловленные Streptococcus pneumoniae
Препаратне рекомендуется использовать для лечения инфекций, вызванных Streptococcuspneumoniae, из‑за его ограниченной эффективности в отношениивозбудителя.
Инфекцииполовых путей
Пригенитальных инфекциях, предположительно вызванных штаммами Neisseriagonorrhoeae, устойчивыми к фторхинолонам, следует учитывать информациюо локальной резистентности к ципрофлоксацину и подтверждатьчувствительность возбудителя лабораторными тестами.
Инфекциимочевыводящих путей
Устойчивостьк фторхинолонам Escherichia coli, наиболее распространенногопатогенного микроорганизма, вызывающего инфекции мочевыводящих путей, варьируетв зависимости от региона РФ. При назначении рекомендуется приниматьво внимание локальную распространенность резистентности Escherichiacoli к фторхинолонам.
Дефицитглюкозо-6‑фосфатдегидрогеназы (Г‑6‑ФДГ)
Упациентов с дефицитом Г‑6‑ФДГ, получающих ципрофлоксацин,отмечались гемолитические реакции. Назначение ципрофлоксацина данной категориипациентов возможно только в том случае, когда потенциальная пользаот применения препарата превышает возможный риск. Необходим тщательный контрольнад состоянием пациентов.
Резистентность
Во времяили после завершения курса лечения ципрофлоксацином возможны явленияизбыточного роста штаммов резистентных микроорганизмов, в том числебез клинических признаков суперинфекции. Риск появления резистентныхштаммов особенно высок в случае проведения длительных курсов терапии,лечении нозокомиальных (внутрибольничных) инфекций и/или в случаеинфекций, вызванных представителями Staphylococcus spp. и Pseudomonas spp.
Инфекциибрюшной полости
На сегодняшнийдень данные по эффективности применения ципрофлоксацина для лечения пациентовс послеоперационными инфекциями брюшной полости ограничены.
Диареяпутешественников
Передназначением препарата следует принять во внимание данные пораспространенности резистентности к фторхинолонам в странах, посещенныхпациентами перед развитием заболевания.
Инфекциикостей и суставов
Прилечении инфекций указанной локализации ципрофлоксацин следует назначатьв комбинации с другими антибактериальными препаратами с учетомрезультатов микробиологического исследования.
Легочнаяформа сибирской язвы
Данныеоб эффективности препарата ципрофлоксацин в лечении данного заболеванияосновываются в основном на данных чувствительности микроорганизмовв экспериментах in vitro и на животных. Данные по применениюпрепарата для лечения заболевания у людей ограничены, следует обращатьсяк национальным или международным рекомендациям.
Нарушениязрения
Вслучае появления признаков нарушения зрения или любых других побочных эффектовсо стороны органа зрения следует проконсультироваться соспециалистом-офтальмологом.
Применениеу детей и подростков
Былоустановлено, что ципрофлоксацин, как и другие препараты этого класса, вызываетартропатию крупных суставов у животных. При анализе существующих насегодняшний день данных о безопасности применения ципрофлоксацина у детей до18 лет, большинство из которых имеют муковисцидоз легких,не установлено связи между повреждением хряща или суставов и приемомпрепарата. Не рекомендуется использовать ципрофлоксацин у детей длялечения других заболеваний, кроме лечения и профилактики легочной формысибирской язвы (после предполагаемого или доказанного инфицирования Bacillusanthracis) (у детей от 3 до 18 лет — для данной лекарственной формы).Вследствие риска развития нежелательных эффектов со стороны костей исуставов, детям препарат следует назначать только после тщательной оценкипотенциальной пользы и риска терапии.
Опорно-двигательныйаппарат
Пациентамс тяжелой миастенией следует применять препарат с осторожностью,так как возможно обострение симптомов.
Припервых признаках тендинита (болезненный отек в области сустава, воспаление)применение препарата следует прекратить, исключить физические нагрузки, а такжепроконсультироваться с врачом.
Приприеме препарата могут отмечаться случаи тендинита и разрыва сухожилий(преимущественно ахиллового сухожилия) иногда билатерально, уже в течениепервых 48 часов после начала терапии. Воспаление и разрыв сухожилия могутвозникнуть даже через несколько месяцев после прекращения леченияципрофлоксацином. У пожилых пациентов и у пациентов с заболеваниями сухожилий,одновременно получающих лечение кортикостероидами, существует повышенный рисквозникновения тендинопатии.
Ципрофлоксацинследует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезеуказания на заболевания сухожилий, связанные с приемом хинолонов.
Нервнаясистема
Ципрофлоксацин,как и другие фторхинолоны, может провоцировать судороги и снижать порогсудорожной готовности. Пациентам с эпилепсией и перенесшим заболевания ЦНС(например, снижение порога судорожной готовности, судорожные припадкив анамнезе, нарушения мозгового кровообращения, органические пораженияголовного мозга или инсульт) в связи с угрозой развития побочных реакцийсо стороны ЦНС, ципрофлоксацин следует применять только в техслучаях, когда ожидаемый клинический эффект превосходит возможный риск развитияпобочного действия препарата.
Приприменении ципрофлоксацина сообщалось о случаях развития эпилептическогостатуса. При возникновении судорог применение препарата следует прекратить.Психические реакции могут возникнуть даже после первого примененияфторхинолонов, включая ципрофлоксацин. В редких случаях депрессия илипсихотические реакции могут прогрессировать до суицидальных мыслей и суицидальныхпопыток, в том числе завершенных. В случае развития любых побочныхэффектов со стороны центральной нервной системы, включая нарушенияпсихики, необходимо немедленно отменить препарат и начать соответствующуютерапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другимантибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно.
Упациентов, принимающих фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, отмечались случаисенсорной или сенсомоторной полинейропатии, гипестезии, дизестезии илислабости. При возникновении таких симптомов, как боль, жжение, покалывание,онемение, слабость, пациентам следует проинформировать врача прежде, чемпродолжить применение препарата.
Дисгликемия
Каки в случае с другими фторхинолонами, при применении ципрофлоксацина возможноизменение концентрации глюкозы в крови, включая гипо- и гипергликемию.На фоне терапии ципрофлоксацином дисгликемия чаще может возникать упациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом, получающихсопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например,препаратами сульфонилмочевины) или инсулином. При применении ципрофлоксацина утаких пациентов возрастает риск развития гипогликемии, вплоть догипогликемической комы. Необходимо информировать пациентов о симптомах гипогликемии(спутанность сознания, головокружение, «волчий» аппетит, головная боль,нервозность, ощущение сердцебиения или учащение пульса, бледность кожныхпокровов, испарина, дрожь, слабость). Если у пациента развиваетсягипогликемия, необходимо немедленно прекратить лечение ципрофлоксацином иначать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти натерапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. Припроведении лечения ципрофлоксацином у пациентов пожилого возраста, у пациентовс сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы вкрови.
Нарушениясо стороны сердца
Ципрофлоксациноказывает влияние на удлинение интервала QT (см. раздел «Побочноедействие»). Учитывая, что для женщин характерна большая средняяпродолжительность интервала QT по сравнению с мужчинами, они болеечувствительны к препаратам, вызывающим удлинение интервала QT.У пожилых пациентов также отмечается повышенная чувствительностьк действию препаратов, вызывающих удлинение интервала QT. Следуетс осторожностью использовать ципрофлоксацин в комбинации с препаратами,удлиняющими интервал QT (например, антиаритмическими препаратамиклассов IA и III, трициклическими антидепрессантами, макролидами иантипсихотическими препаратами) (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными препаратами»), или у пациентов с повышенным риском удлиненияинтервала QT или развития аритмии типа «пируэт» (например, с врожденнымсиндромом удлинения интервала QT, некоррелированным дисбалансом электролитов,таким как гипокалиемия или гипомагниемия, а также с такимизаболеваниями сердца, как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда,брадикардия).
Гиперчувствительность
Иногдауже после приема первой дозы ципрофлоксацина может развиться гиперчувствительностьк препарату (см. раздел «Побочное действие»), в том числеаллергические реакции, о чем следует немедленно сообщить лечащему врачу. Вредких случаях после первого применения могут возникнуть анафилактическиереакции вплоть до анафилактического шока. В этих случаях применениеципрофлоксацина следует немедленно прекратить и провести соответствующеелечение.
Желудочно-кишечныйтракт
Привозникновении во время или после лечения ципрофлоксацином тяжелой идлительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, которыйтребует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения(ванкомицин внутрь в дозе 250 мг 4 раза в сутки). В даннойситуации противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику кишечника.
Гепатобилиарнаясистема
Приприменении ципрофлоксацина отмечались случаи некроза печени и жизнеугрожающейпеченочной недостаточности. При наличии следующих признаков заболевания печени,таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд, болезненный живот — приемципрофлоксацина следует прекратить (см. раздел «Побочное действие»).
Упациентов, принимающих ципрофлоксацин и перенесших заболевание печени, можетнаблюдаться временное повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочнойфосфатазы или холестатическая желтуха.
Кожныепокровы
Приприеме препарата Ципрофлоксацин Экоцифол® может возникнуть реакцияфотосенсибилизации, поэтому пациентам следует избегать контакта с прямымисолнечными лучами и УФ‑светом. Лечение следует прекратить, еслинаблюдаются симптомы фотосенсибилизации (например, изменение кожных покрововнапоминает солнечные ожоги, см. раздел «Побочное действие»).
Цитохром P450
Известно,что ципрофлоксацин является умеренным ингибитором изоферментов CYP450 1A2. Следует соблюдать осторожность при одновременномприменении препарата Ципрофлоксацин Экоцифол® и препаратов,метаболизируемых данными ферментами, таких как теофиллин, метилксантин, кофеин,дулоксетин, ропинирол, клозапин, оланзапин, агомелатин, так как увеличениеконцентрации этих препаратов в сыворотке крови, обусловленное ингибированием ихметаболизма ципрофлоксацином, может вызвать специфические нежелательныереакции. Одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина противопоказано.
Кристаллурия
Так какципрофлоксацин выводится преимущественно почками, у пациентов с нарушениемфункции почек необходима коррекция дозы препарата (см. раздел «Способприменения и дозы»). При применении ципрофлоксацина сообщалось о случаяхразвития кристаллурии. Во избежание развития кристаллурии недопустимопревышение рекомендованной суточной дозы, необходимо также достаточноепотребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.
Бактериологическоеисследование Mycobacterium tuberculosis
Вусловиях in vitro ципрофлоксацин может мешать бактериологическомуисследованию Mycobacterium tuberculosis, подавляя ее рост, что можетприводить к ложноотрицательным результатам при диагностике данного возбудителяу пациентов, принимающих препарат.
Влияниена способность управления транспортными средствами, механизмами
Фторхинолоны,включая ципрофлоксацин, могут нарушать способность пациентов управлятьавтомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности,требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, вследствиевлияния на ЦНС.
Таблеткиследует принимать внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запиваянебольшим количеством жидкости. Если препарат применяется натощак, действующеевещество всасывается быстрее. В этом случае таблетки не следует запиватьмолочными продуктами или напитками, обогащенными кальцием (например, молоко,йогурт, соки с повышенным содержанием кальция). Кальций, содержащийся вобычной пище, не влияет на всасывание ципрофлоксацина.
Еслииз‑за тяжести состояния или по иным причинам пациент лишен возможностипринимать таблетки, ему рекомендуется проводить парентеральную терапиюинфузионным раствором ципрофлоксацина, а после улучшения состояния перейти на приемтаблетированной формы препарата. При отсутствии других назначений рекомендуетсясоблюдать следующий режим дозирования:
Взрослые
Таблица 1.Рекомендуемая суточная доза препарата Ципрофлоксацин Экоцифол®таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг.
| Показания | Суточная доза ципрофлоксацина (мг) |
| Инфекции дыхательных путей, за исключением инфекций тяжелой степени тяжести | 2×500 мг |
| Инфекции мочеполовой системы: острые, неосложненные цистит у женщин (до менопаузы) осложненные аднексит, простатит, орхит, эпидидимит |
от 1×500 мг до 2×500 мг 1×500 мг от 2×500 мг от 2×500 мг |
| Гонорея экстрагенитальная, острая, неосложненная | 1×500 мг |
| Диарея | 2×500 мг |
| Другие инфекции (см. «Показания к применению») | 2×500 мг |
| Легочная форма сибирской язвы (лечение и профилактика) | 2×500 мг |
| Профилактика инвазивных инфекций, вызванных Neisseria meningitidis | 1×500 мг |
Режимдозирования у пациентов пожилого возраста (после 65 лет)
Пациентампожилого возраста следует назначать более низкие дозы Ципрофлоксацина Экоцифол®в зависимости от тяжести заболевания и показателя клиренса креатинина.
Детии подростки
Таблица 2.Рекомендуемая суточная доза препарата Ципрофлоксацин Экоцифол®,таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг у детей.
| Показания | Суточная доза ципрофлоксацина (мг) |
| Легочная форма сибирской язвы (постконтактное воздействие) | 2×15 мг/кг массы тела (максимальная доза 500 мг) |
Режимдозирования при легочной форме сибирской язвы (лечение и профилактика)см. таблицу 1 и таблицу 2.
Приемпрепарата следует начинать сразу после предполагаемого или подтвержденногоинфицирования.
Общаяпродолжительность приема Ципрофлоксацина Экоцифол® при легочнойформе сибирской язвы составляет 60 дней.
Режимдозирования при нарушениях функции почек или печени у взрослых
Таблица 3.Рекомендуемые дозы для пациентов с почечной недостаточностью.
| Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) | Креатинин плазмы (мг/100 мл) | Максимальная суточная доза ципрофлоксацина при пероральном приеме |
| от 30 до 60 | от 1,4 до 1,9 | максимально 1000 мг |
| ниже 30 | >2,0 | максимально 500 мг |
Пациентыс почечной недостаточностью на гемодиализе
1. Приклиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2 (умереннаяпочечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови от 1,4 до1,9 мг/100 мл максимальная пероральная доза ципрофлоксацина должнасоставлять 1000 мг в сутки.
2. Приклиренсе креатинина 30 мл/мин/1,73 м2 и менее (тяжелаяпочечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови от2 мг/100 мл или более, максимальная пероральная доза ципрофлоксацинадолжна составлять 500 мг в сутки. В дни проведения гемодиализаципрофлоксацин принимают после осуществления процедуры.
Амбулаторныепациенты с почечной недостаточностью, находящиеся на непрерывном перитонеальномдиализе
Максимальнаясуточная доза Ципрофлоксацина Экоцифол® должна составлять500 мг.
Пациентыс печеночной недостаточностью
Коррекциидозы не требуется.
Пациентыс почечной и печеночной недостаточностью
Режимдозирования аналогичен описанному в пунктах 1 и 2.
Детис почечной недостаточностью и/или нарушениями функции печени
Режимдозирования у детей с нарушениями функций почек и печени изучен не был.
Продолжительностьтерапии
Продолжительностьлечения зависит от тяжести заболевания, клинического и бактериологическогоконтроля. Важно продолжать лечение систематически, не менее 3 днейпосле исчезновения лихорадки или других клинических симптомов.
Средняяпродолжительность лечения:
– 1 день при острой неосложненной гонорее и цистите;
– до 7 дней при инфекциях почек, мочевыводящих путей, органовбрюшной полости;
– весь период нейтропении у пациентов с ослабленным иммунитетом;
– от 7 до 14 дней при других инфекциях.
Приинфекциях, вызванных Chlamydia spp., лечение следует продолжатьне менее 10 дней.
Неосложненныеи осложненные инфекции, вызванные чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами.
Длявзрослых пациентов:
– инфекции дыхательных путей, за исключением инфекций тяжелойстепени тяжести. Ципрофлоксацин рекомендуется назначать при пневмониях,вызванных Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp.,Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Moraxellacatarrhalis, Legionella spp. и стафилококками;
– инфекции среднего уха (средний отит), особенно если эти инфекциивызваны грамотрицательными микроорганизмами, включая Pseudomonas aeruginosaили стафилококки;
– инфекции глаз;
– инфекции почек и/или осложненные инфекции мочевыводящих путей;
– инфекции половых органов, включая аднексит, гонорею, простатит;
– инфекции брюшной полости (бактериальные инфекции желудочно-кишечноготракта, желчевыводящих путей, перитонит);
– инфекции кожи и мягких тканей;
– инфекции или профилактика инфекций у пациентов со сниженнымиммунитетом (пациенты, принимающие иммунодепрессанты или пациенты снейтропенией);
– селективная деконтаминация кишечника у пациентов со сниженнымиммунитетом;
– профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы(инфицирование Bacillus anthracis);
– профилактика инвазивных инфекций, вызванных Neisseriameningitidis.
Длялечения следующих инфекционно-воспалительных заболеваний ципрофлоксацин можетприменяться только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам:
– острый синусит;
– неосложненные инфекции мочевыводящих путей.
Необходимопринимать во внимание действующие официальные руководства о правилах примененияантибактериальных средств.
Дети:
– профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы(инфицирование Bacillus anthracis) от 3 до 18 лет.
Применениеципрофлоксацина у детей должно быть начато только после оценки соотношенияпольза/риск в связи с возможным побочным действием на суставы и околосуставныеткани.
Гиперчувствительностьк ципрофлоксацину или вспомогательным веществам, а также другим препаратам изгруппы фторхинолонов; одновременный прием с тизанидином (риск выраженногоснижения артериального давления, сонливости), возраст до 18 лет (до завершенияпроцесса формирования скелета, кроме профилактики и лечения легочной формысибирской язвы), беременность, период лактации.
Состорожностью
Призаболеваниях центральной нервной системы: эпилепсия, снижение порога судорожнойготовности (или судорожные припадки в анамнезе), выраженный атеросклерозсосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, органическиепоражения головного мозга или инсульт; психические заболевания (депрессия,психоз), выраженная почечная и/или печеночная недостаточность, пожилой возраст,поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами, повышенный рискудлинения интервала QT или развития аритмии типа «пируэт» (например,синдром врожденного удлинения интервала QT, заболевания сердца (сердечнаянедостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитный дисбаланс(например, при гипокалиемии, гипомагниемии), одновременное применениелекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмическиеIA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды,нейролептики), одновременное применение с ингибиторами изоферментов CYP450 1A2,(в том числе теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, клозапин,ропинирол, оланзапин, агомелатин), миастения gravis, дефицит глюкозо-6‑фосфатдегидрогеназы.
Лекарственныепрепараты, вызывающие удлинение интервала QТ
Следуетсоблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина, как идругих фторхинолонов, пациентам, получающим лекарственные препараты, вызывающиеудлинение интервала QT (например, антиаритмические препаратыкласса IA или класса III, трициклические антидепрессанты, макролиды,нейролептики) (см. раздел «Особые указания»).
Образованиехелатных соединений
Одновременныйприем таблетированных форм ципрофлоксацина и катионсодержащих препаратов,минеральных добавок, содержащих кальций, магний, алюминий, железо, сукральфата,антацидов, полимерных фосфатных соединений (таких как севеламер, карбонатлантана) и препаратов с большой буферной емкостью (таких как таблеткидиданозина), содержащих магний, алюминий или кальций, снижает всасываниеципрофлоксацина. В таких случаях, ципрофлоксацин следует принимать либо за1–2 часа до, либо через 4 часа после приема этих препаратов.
Этоограничение не относится к лекарственным препаратам, принадлежащим кклассу блокаторов H2‑гистаминовыхрецепторов.
Приемпищи и молочных продуктов
Следуетизбегать одновременного применения ципрофлоксацина и молочных продуктов илинапитков, обогащенных минералами (например, молоко, йогурт, обогащенныйкальцием апельсиновый сок), поскольку при этом всасывание ципрофлоксацина можетуменьшаться. Однако кальций, входящий в состав других пищевых продуктов, существенноне влияет на всасывание ципрофлоксацина.
Омепразол
Присочетанном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих омепразол, можетотмечаться незначительное снижение максимальной концентрации препарата в плазмеи уменьшение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время».
Теофиллин
Одновременноеприменение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих теофиллин, может вызватьнежелательное повышение концентрации теофиллина в плазме крови и,соответственно, возникновение теофиллин-индуцированных неблагоприятных явлений;в очень редких случаях эти неблагоприятные явления могут быть угрожающимидля жизни пациента. Если одновременное применение этих двух препаратовнеизбежно, то рекомендуется проводить постоянный контроль концентрациитеофиллина в плазме крови и, если необходимо, снизить дозу теофиллина (см. раздел«Особые указания», Цитохром P450).
Другиепроизводные ксантина
Одновременноеприменение ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина (окспентифиллин) можетприводить к увеличению концентрации производных ксантина в плазме крови.
Нестероидныепротивовоспалительные препараты
Сочетаниеочень высоких доз хинолонов (ингибиторов ДНК‑гиразы) и некоторыхнестероидных противовоспалительных препаратов (исключая ацетилсалициловуюкислоту) может провоцировать судороги.
Циклоспорин
Приодновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих циклоспорин,наблюдалось кратковременное преходящее повышение концентрации креатинина вплазме крови. В таких случаях необходимо два раза в неделю определятьконцентрацию креатинина в крови.
Пероральныегипогликемические средства
Приодновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемическихсредств, главным образом, препаратов сульфонилмочевины (например,глибенкламида, глимепирида), развитие гипогликемии предположительно обусловленоусилением действия пероральных гипогликемических средств (см. раздел«Побочное действие»).
Пробенецид
Пробенецидзамедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками. Одновременное применениеципрофлоксацина и препаратов, содержащих пробенецид, приводит к повышениюконцентрации ципрофлоксацина в плазме крови.
Фенитоин
Приодновременном применении ципрофлоксацина и фенитоина наблюдалось изменение(повышение или понижение) содержания фенитоина в плазме крови. Во избежаниеослабления противосудорожного эффекта фенитоина вследствие снижения егоконцентрации, а также для предотвращения нежелательных явлений, связанныхс передозировкой фенитоином при прекращении приема ципрофлоксацина,рекомендуется осуществлять контроль за терапией фенитоином у пациентов,принимающих оба препарата, включая определение содержания фенитоинав плазме крови в течение всего периода одновременного примененияобоих препаратов и непродолжительное время после завершения комбинированнойтерапии.
Метотрексат
Приодновременном применении метотрексата и ципрофлоксацина может замедлятьсяпочечно-канальцевый транспорт метотрексата, что может сопровождаться повышениемконцентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиватьсявероятность развития побочных эффектов метотрексата. В связи с этим запациентами, получающими одновременную терапию метотрексатом и ципрофлоксацином,должно быть установлено тщательное наблюдение.
Тизанидин
Врезультате клинического исследования с участием здоровых добровольцев приодновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих тизанидин,выявлено увеличение концентрации тизанидина в плазме крови: увеличениемаксимальной концентрации (Cmax) в7 раз (от 4 до 21 раза),увеличение показателя AUC (площадь под фармакокинетической кривой«концентрация-время») в 10 раз (от 6 до 24 раз). Увеличениеконцентрации тизанидина в плазме крови может вызвать снижение артериальногодавления и сонливость. Таким образом, одновременное применение ципрофлоксацинаи препаратов, содержащих тизанидин, противопоказано.
Дулоксетин
Входе проведения клинических исследований было показано, что одновременноеприменение дулоксетина и мощных ингибиторов изофермента CYP450 1A2 (таких как флувоксамин) может привести к увеличению AUC и Cmax дулоксетина. Несмотря на отсутствиеклинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, можнопредвидеть вероятность подобного взаимодействия при одновременном примененииципрофлоксацина и дулоксетина.
Ропинирол
Одновременноеприменение ропинирола и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP450 1A2, приводит к увеличению Cmax иAUC ропинирола на 60 и 84%, соответственно. Следует контролироватьнеблагоприятные эффекты ропинирола во время его совместного примененияс ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершениякомбинированной терапии.
Лидокаин
Висследовании на здоровых добровольцах было установлено, что одновременноеприменение препаратов, содержащих лидокаин, и ципрофлоксацина, умеренногоингибитора изофермента CYP450 1A2,приводит к снижению клиренса лидокаина на 22% при его внутривенном введении.Несмотря на хорошую переносимость лидокаина при одновременном применениис ципрофлоксацином, возможно усиление побочных эффектов вследствие взаимодействия(см. раздел «Особые указания», Цитохром P450).
Клозапин
Приодновременном применении клозапина и ципрофлоксацина в дозе 250 мг втечение 7 дней наблюдалось увеличение плазменных концентраций клозапина иN‑десметилклозапина на 29% и 31%, соответственно. Следует контролироватьсостояние пациента и при необходимости проводить коррекцию режима дозированияклозапина во время его совместного применения с ципрофлоксацином ив течение короткого времени после завершения комбинированной терапии (см. раздел«Особые указания», Цитохром P450).
Силденафил
Приодновременном применении у здоровых добровольцев ципрофлоксацина в дозе500 мг и силденафила в дозе 50 мг, отмечалось увеличение Cmax и AUC силденафила в 2 раза.В связи с этим применение данной комбинации возможно только послеоценки соотношения польза/риск.
Антагонистывитамина К
Совместноеприменение ципрофлоксацина и антагонистов витамина К (например, варфарина,аценокумарола, фенпрокумона, флуиндона) может приводить к усилению ихантикоагулянтного действия. Величина этого эффекта может изменяться взависимости от сопутствующих инфекций, возраста и общего состояния пациента,поэтому сложно оценить влияние ципрофлоксацина на увеличение МНО (международноенормализованное отношение). Следует достаточно часто контролировать МНОво время совместного применения ципрофлоксацина и антагонистоввитамина К, а также в течение короткого времени после завершениякомбинированной терапии.
Агомелатин
Вклинических исследованиях было показано, что флувоксамин как сильный ингибиторизофермента CYP450 1A2 заметно ингибирует метаболизм агомелатина, чтоприводит к 60‑ти кратному увеличению воздействия агомелатина.Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии сципрофлоксацином, умеренным ингибитором изофермента CYP450 1A2,подобные эффекты можно ожидать при одновременном применении агомелатина иципрофлоксацина.
Золпидем
Совместноеприменение ципрофлоксацина и золпидема не рекомендуется, поскольку ономожет приводить к увеличению концентрации золпидема в плазме крови.
Перечисленныениже неблагоприятные реакции классифицировали следующим образом: «очень часто»(≥10), «часто» (≥1/100, <1/10), «нечасто» (≥1/1000,<1/100), «редко» (≥1/10000, <1/1000), «очень редко» (<10000),«частота неизвестна». Неблагоприятные реакции, которые были зафиксированытолько в ходе постмаркетинговых наблюдений, и частота которыхне оценивалась, обозначены «неизвестно».
| Часто ≥1%– <10% | Нечасто ≥0,1%– <1% | Редко ≥0,01%– <0,1% | Очень редко <0,01% | Частота неизвестна |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | ||||
|
| Микотические суперинфекции | Псевдомембранозный колит (в очень редких случаях с возможным смертельным исходом) |
|
|
| Со стороны системы кроветворения | ||||
|
| Эозинофилия | Лейкопения Анемия Нейтропения Лейкоцитоз Тромбоцитопения Тромбоцитемия | Гемолитическая анемия Агранулоцитоз Панцитопения (угрожающая жизни) Угнетение костного мозга (угрожающее жизни) |
|
| Со стороны иммунной системы | ||||
|
|
| Аллергические реакции Аллергический отек/Ангионевротический отек | Анафилактические реакции Анафилактический шок (угрожающий жизни) Сывороточная болезнь |
|
| Со стороны обмена веществ и питания | ||||
|
| Снижение аппетита и количества принимаемой пищи | Гипергликемия Гипогликемия |
| Тяжелая гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы, особенно у пожилых пациентов, пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин |
| Нарушения психики | ||||
|
| Психомоторная гиперактивность/ ажитация | Спутанность сознания и дезориентация Тревожность Нарушение сновидений (ночные кошмары) Депрессия (усиление поведения с целью самоповреждения, такое как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид) Галлюцинации | Психотические реакции (усиление поведения с целью самоповреждения такое как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид) | Нарушения внимания, нервозность, нарушение памяти, делирий |
| Со стороны центральной нервной системы | ||||
|
| Головная боль Головокружение Нарушение сна Нарушение вкуса | Парестезии и дизестезии Гипестезии Тремор Судороги (включая приступы эпилепсии) Вертиго | Мигрень Нарушение координации движений Нарушение обоняния Гиперестезия Внутричерепная гипертензия (мозговая псевдотуморозная симптоматика) | Периферическая нейропатия и полинейропатия |
| Со стороны органа зрения | ||||
|
|
| Расстройства зрения | Нарушение цветового восприятия |
|
| Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | ||||
|
|
| Шум в ушах Потеря слуха | Нарушения слуха |
|
| Со стороны сердца | ||||
|
|
| Тахикардия |
| Удлинение интервала QT Желудочковые аритмии (в том числе типа «пируэт»)* |
| Со стороны сосудов | ||||
|
|
| Вазодилатация Снижение артериального давления Обморок | Васкулит |
|
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
|
|
| Нарушение дыхания (включая бронхоспазм) |
|
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта | ||||
| Тошнота Диарея | Рвота Боль в животе Диспепсия Метеоризм |
| Панкреатит |
|
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | ||||
|
| Повышение активности «печеночных» трансаминаз Повышение концентрации билирубина | Нарушения функции печени Желтуха Гепатит (неинфекционный) | Некроз тканей печени (в крайне редких случаях прогрессирующий до угрожающей жизни печеночной недостаточности) |
|
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
|
| Сыпь Зуд Крапивница | Фотосенсибилизация Образование волдырей неуточненной этиологии | Петехии Мультиформная эритема малых форм Узловатая эритема Синдром Стивенса- Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), в том числе потенциально угрожающий жизни Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), в том числе потенциально угрожающий жизни | Острая генерализованная пустулезная экзантема |
| Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||||
|
| Артралгия | Миалгия Артрит Повышение мышечного тонуса, мышечные судороги | Мышечная слабость Тендинит Разрыв сухожилий (преимущественно ахилловых) Обострение симптомов миастении |
|
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | ||||
|
| Нарушение функции почек | Почечная недостаточность, гематурия Кристаллурия Тубулоинтерстициальный нефрит |
|
|
| Лабораторные показатели | ||||
|
| Повышение активности щелочной фосфатазы в крови | Изменение концентрации протромбина Повышение активности амилазы |
| Повышение МНО (у пациентов, получающих антагонисты витамина К) |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
|
| Болевой синдром специфической этиологии, общее недомогание, лихорадка | Отеки, потливость (гипергидроз) | Нарушение походки |
|
*чаще у пациентов, имеющих предрасположенность к развитию удлинения интервала QT.
Частотаразвития следующих нежелательных реакций при применении ступенчатой терапииципрофлоксацином (при внутривенном введении препарата с последующим его приемомвнутрь) выше, чем при приеме препарата внутрь:
| Часто | Рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз, сыпь |
| Нечасто | Тромбоцитопения, тромбоцитемия, спутанность сознания и дезориентация, галлюцинации, парестезии и дизестезии, судороги, вертиго, нарушение зрения, потеря слуха, тахикардия, вазодилатация, снижение артериального давления, обратимые нарушения функции печени, желтуха, почечная недостаточность, отеки |
| Редко | Панцитопения, депрессия костного мозга, анафилактический шок, психотические реакции, мигрень, нарушения обоняния, нарушения слуха, васкулит, панкреатит, некроз тканей печени, петехии, разрыв сухожилий. |
Дети
Удетей часто сообщалось о развитии артропатий.
Вслучае передозировки при пероральном приеме в нескольких случаях было отмеченообратимое токсическое воздействие на паренхиму почек. Поэтому в случае передозировки,кроме проведения стандартных мероприятий (промывание желудка, после которогоследует принять активированный уголь, введение большого количества жидкости,создание кислой реакции мочи с целью предотвращения кристаллурии),рекомендуется также следить за функцией почек и принимать магний- икальцийсодержащие антациды, которые снижают абсорбцию ципрофлоксацина. Спомощью гемо- или перитонеального диализа выводится только небольшое количествоципрофлоксацина (менее 10%).
Всасывание
Послеперорального применения ципрофлоксацин быстро всасывается преимущественно в тонкойкишке. Максимальная концентрация ципрофлоксацина в сыворотке крови достигаетсячерез 1–2 ч. Биодоступность составляет около 70–80%. Значения максимальнойконцентрации в плазме крови (Cmax) иплощади под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально дозе.
Распределение
Связьципрофлоксацина с белками плазмы крови составляет 20–30%; действующее веществоприсутствует в плазме крови преимущественно в неионизированной форме.Ципрофлоксацин свободно распределяется в тканях и жидкостях организма. Объемраспределения в организме составляет 2–3 л/кг. Концентрацияципрофлоксацина в тканях значительно превышает концентрацию в сыворотке крови.
Метаболизм
Биотрансформируетсяв печени. В крови могут обнаруживаться четыре метаболита ципрофлоксацина в небольшихконцентрациях: диэтилципрофлоксацин (M1), сульфоципрофлоксацин (М2),оксоципрофлоксацин (М3), формилципрофлоксацин (М4), три из которых (М1–М3)проявляют антибактериальную активность in vitro, сопоставимую сантибактериальной активностью налидиксовой кислоты. Антибактериальнаяактивность in vitro метаболита М4, присутствующего в меньшемколичестве, больше соответствует активности норфлоксацина.
Выведение
Ципрофлоксацинвыводится из организма преимущественно почками путем клубочковой фильтрации иканальцевой секреции; незначительное количество — через желудочно-кишечныйтракт. Почечный клиренс составляет 0,18–0,3 л/ч/кг, общий клиренс —0,48–0,60 л/ч/кг. Примерно 1% вводимой дозы выводится с желчью. В желчиципрофлоксацин присутствует в высоких концентрациях. У больныхс неизмененной функцией почек период полувыведения составляет обычно3–5 ч. При нарушении функции почек период полувыведения увеличивается.
Ципрофлоксацинпредставляет собой синтетический антибактериальный препарат широкого спектрадействия из группы фторхинолонов.
Механизмдействия
Ципрофлоксацинобладает активностью in vitro в отношении широкого спектраграмотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Бактерицидное действиеципрофлоксацина осуществляется посредством ингибирования бактериальныхтопоизомераз II типа (топоизомераза II (ДНК‑гираза) итопоизомераза IV), которые необходимы для репликации, транскрипции,репарации и рекомбинации бактериальной ДНК.
Механизмырезистентности
Резистентностьin vitro к ципрофлоксацину часто обусловлена точечными мутациями бактериальныхтопоизомераз и ДНК‑гиразы и развивается медленно посредствоммногоступенчатых мутаций.
Единичныемутации могут приводить скорее к снижению чувствительности, чем к развитиюклинической устойчивости, однако множественные мутации в основном приводят кразвитию клинической резистентности к ципрофлоксацину и к перекрестнойрезистентности к препаратам хинолонового ряда. Резистентность кципрофлоксацину, как и ко многим другим антибиотикам, может формироватьсяв результате снижения проницаемости клеточной стенки бактерий (как это частопроисходит в случае Pseudomonas aeruginosa) и/или активации выведения измикробной клетки (эффлюкс). Сообщается о развитии резистентности,обусловленной локализованным на плазмидах кодирующим геном Qnr.Механизмы резистентности, которые приводят к инактивации пенициллинов,цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, вероятно,не нарушают антибактериальную активность ципрофлоксацина. Микроорганизмы,резистентные к этим препаратам, могут быть чувствительными кципрофлоксацину. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) обычноне превышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) более чем в2 раза.
Тестированиечувствительности in vitro
Воспроизводимыекритерии исследования чувствительности к ципрофлоксацину, утвержденныеЕвропейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST),представлены в таблице ниже:
Европейскийкомитет по определению чувствительности к антибиотикам. Пограничные значенияМИК (мг/л) в клинических условиях для ципрофлоксацина.
| Микроорганизм | Чувствительный [мг/л] | Резистентный [мг/л] |
| Enterobacteriaceae | ≤0,5 | >1 |
| Pseudomonas spp. | ≤0,5 | >1 |
| Acinetobacter spp. | ≤1 | >1 |
| Staphylococcus spp.1 | ≤1 | >1 |
| Streptococcus pneumoniae2 | <0,125 | >2 |
| Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis3 | ≤0,5 | >0,5 |
| Neisseria gonorrhoeae | ≤0,03 | >0,06 |
| Neisseria meningitidis | ≤0,03 | >0,06 |
| Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов4 | ≤0,5 | >1 |
1 Staphylococcus spp.— пограничные значения для ципрофлоксацина и офлоксацина связаны с высокодознойтерапией.
2 Streptococcuspneumoniae — дикий тип S. pneumoniae не считаетсячувствительным к ципрофлоксацину и, таким образом, относится к категориимикроорганизмов с промежуточной чувствительностью.
3 Штаммысо значением МИК, превышающим пороговое соотношениечувствительные/умеренно-чувствительные, встречаются очень редко, и до сих порсообщений о них не было. Тесты по идентификации и противомикробнойчувствительности при обнаружении таких колоний необходимо повторить, ирезультаты должны быть подтверждены при анализе колоний в референснойлаборатории. До тех пор, пока не будут получены доказательства клиническогоответа для штаммов с подтвержденными значениями МИК, превышающимииспользующийся в настоящее время порог резистентности, они должнырассматриваться как резистентные. Haemophilus spp./Moraxella spp. —возможно выявление штаммов Haemophilus influenzae с низкойчувствительностью к фторхинолонам (МИК для ципрофлоксацина 0,125–0,5 мг/л).Доказательств клинического значения низкой резистентности при инфекцияхдыхательных путей, вызванных H. influenzae,нет.
4 Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов,определялись в основном на основе данных фармакокинетики/фармакодинамики ине зависят от распределения МИК для специфических видов. Они применимытолько для видов, для которых не был определен порог чувствительности,специфичный для вида, а не для тех видов, для которыхне рекомендуется проводить тестирование чувствительности. Для определенныхштаммов распространение приобретенной резистентности может различаться взависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этимжелательно располагать местной информацией о резистентности, особенно при лечениисерьезных инфекций.
Данныеинститута клинических и лабораторных стандартов для пограничных значений МИК(мг/л) и диффузионного тестирования (диаметр зоны [мм]) с использованиемдисков, содержащих 5 мкг ципрофлоксацина, представлены в таблице ниже.
Институтклинических и лабораторных стандартов.
Пограничныезначения МИК (мг/л) и диффузионного тестирования (мм) с использованием дисков.
| Микроорганизм | Чувствительный | Промежуточный | Резистентный |
| Enterobacteriaceae | <1a | 2a | >4a |
| >21б | 16–20б | <15б | |
| Pseudomonas aeruginosa и другие бактерии, не относящиеся к семейству Enterobacteriaceae | <1a | 2a | >4a |
| >21б | 16–20б | <15б | |
| Staphylococcus spp. | <1a | 2a | >4a |
| >21б | 16–20б | <15б | |
| Enterococcus spp. | <1a | 2a | >4a |
| >21б | 16–20б | <15б | |
| Haemophilus spp. | <1в | – | – |
| >21г | – | – | |
| Neisseria gonorrhoeae | <0,06д | 0,12–0,5д | >1д |
| >41д | 28–40д | <27д | |
| Neisseria meningitidis | <0,03e | 0,06e | >0,12е |
| >35ж | 33–34ж | <32ж | |
| Bacillus anthracis Yersinia pestis | <0,25a | – | – |
| Francisella tularensis | <0,5з | – | – |
а Этотвоспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений сбульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (CAMHB), который инкубируют с доступом воздуха при температуре35±2 °С в течение 16–20 ч для штаммов Enterobacteriaceae,Pseudomonas aeruginosa, другим бактериям, не относящимся к семейству Enterobacteriaceae,Staphylococcus spp., Enterococcus spp. и Bacillus anthracis;20–24 ч для Acinetobacter spp., 24 ч для Y. pestis(при недостаточном росте инкубировать еще в течение 24 ч).
б Этотвоспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованиемдисков с применением агара Мюллера-Хинтона, который инкубируют с доступомвоздуха при температуре 35±2 °С в течение 16–18 ч.
в Этотвоспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованиемдисков для определения чувствительности с Haemophilus influenzae и Haemophilusparainfluenzae с применением бульонной тестовой среды для Haemophilus spp.(НТМ), которую инкубируют с доступом воздуха при температуре 35±2 °С втечение 20–24 ч.
г Этотвоспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованиемдисков с применением НТМ, которую инкубируют в 5% CO2 притемпературе 35±2 °С в течение 16–18 ч.
дЭтот воспроизводимый стандарт применим только к тестам чувствительности(диффузионные тесты с использованием дисков для зон и раствора агара для МИК) с применениемгонококкового агара и 1% установленной ростовой добавки при температуре 36±1 °С (не превышающей 37 °С) в 5% CO2 втечение 20–24 ч.
еЭтот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованиемразведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульонаМюллера-Хинтона (САМНВ) с добавлением 5% крови овец, который инкубируют в 5% CO2 при 35±2 °С в течение 20–24 ч.
жЭтот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованиемразведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульонаМюллера-Хинтона (САМНВ) с добавлением определенной 2% ростовой добавки, которыйинкубируют с доступом воздуха при 35±2 °С в течение 48 ч.
In vitroчувствительность к ципрофлоксацину
Дляопределенных штаммов распространение приобретенной резистентности можетразличаться в зависимости от географического региона и с течением времени.В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметьместную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.Если местная распространенность резистентности такова, что польза примененияпрепарата, по крайней мере, в отношении нескольких типов инфекций, сомнительна,необходимо проконсультироваться со специалистом.
In vitroбыла продемонстрирована активность ципрофлоксацина в отношении следующихчувствительных штаммов микроорганизмов:
Аэробныеграмположительные микроорганизмы:
Bacillusanthracis, Staphylococcus aureus(метициллин-чувствительные), Staphylococcus saprophyticus,Streptococcus spp.
Аэробныеграмотрицательные микроорганизмы:
Aeromonas spp.,Moraxella catarrhalis, Brucella spp., Neisseria meningitidis, Citrobacterkoseri, Pasteurella spp., Francisella tularensis, Salmonella spp.,Haemophilus ducreyi, Shigella spp., Haemophilus influenzae,Vibrio spp., Legionella spp., Yersinia pestis.
Анаэробныемикроорганизмы:
Mobiluncus spp.
Другиемикроорганизмы:
Chlamydiatrachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae.
Была продемонстрирована варьирующая степень чувствительности к ципрофлоксацину для следующих микроорганизмов: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia,Campylobacter spp., Citrobacter freundii, Enterococcus faecalis,Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiellapneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae,Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonasaeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens, Streptococcuspneumoniae, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.
Считается, что природной резистентностью к ципрофлоксацину обладают Staphylococcus aureus (метициллин-резистентный), Stenotrophomonasmaltophilia, Actinomyces spp., Enterococcus faecium, Listeriamonocytogenes, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, анаэробные микроорганизмы (за исключением Mobiluncus spp.,Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes).
Применениеципрофлоксацина противопоказано при беременности и в период грудноговскармливания. Безопасность применения ципрофлоксацина у беременныхне установлена. Однако на основании результатов исследований на животныхнельзя полностью исключить вероятность неблагоприятного воздействия насуставные хрящи новорожденных, в связи с этим ципрофлоксацин не долженназначаться беременным женщинам. В ходе исследований на животных тератогенногодействия (мальформаций) установлено не было.
Ципрофлоксацинвыделяется в грудное молоко. Из‑за потенциального риска повреждениясуставных хрящей новорожденных, ципрофлоксацин не должен назначаться кормящимженщинам.
Тяжелыеинфекции, стафилококковые инфекции и инфекции, обусловленные грамположительнымии анаэробными бактериями
Монотерапияципрофлоксацином не является подходящим методом лечения тяжелых инфекций,в том числе при подозрении на инфекцию, вызванную грамположительнымии/или анаэробными микроорганизмами. В таких случаях необходимо назначениесоответствующих антибактериальных препаратов.
Инфекции,обусловленные Streptococcus pneumoniae
Препаратне рекомендуется использовать для лечения инфекций, вызванных Streptococcuspneumoniae, из‑за его ограниченной эффективности в отношениивозбудителя.
Инфекцииполовых путей
Пригенитальных инфекциях, предположительно вызванных штаммами Neisseriagonorrhoeae, устойчивыми к фторхинолонам, следует учитывать информациюо локальной резистентности к ципрофлоксацину и подтверждатьчувствительность возбудителя лабораторными тестами.
Инфекциимочевыводящих путей
Устойчивостьк фторхинолонам Escherichia coli, наиболее распространенногопатогенного микроорганизма, вызывающего инфекции мочевыводящих путей, варьируетв зависимости от региона РФ. При назначении рекомендуется приниматьво внимание локальную распространенность резистентности Escherichiacoli к фторхинолонам.
Дефицитглюкозо-6‑фосфатдегидрогеназы (Г‑6‑ФДГ)
Упациентов с дефицитом Г‑6‑ФДГ, получающих ципрофлоксацин,отмечались гемолитические реакции. Назначение ципрофлоксацина данной категориипациентов возможно только в том случае, когда потенциальная пользаот применения препарата превышает возможный риск. Необходим тщательный контрольнад состоянием пациентов.
Резистентность
Во времяили после завершения курса лечения ципрофлоксацином возможны явленияизбыточного роста штаммов резистентных микроорганизмов, в том числебез клинических признаков суперинфекции. Риск появления резистентныхштаммов особенно высок в случае проведения длительных курсов терапии,лечении нозокомиальных (внутрибольничных) инфекций и/или в случаеинфекций, вызванных представителями Staphylococcus spp. и Pseudomonas spp.
Инфекциибрюшной полости
На сегодняшнийдень данные по эффективности применения ципрофлоксацина для лечения пациентовс послеоперационными инфекциями брюшной полости ограничены.
Диареяпутешественников
Передназначением препарата следует принять во внимание данные пораспространенности резистентности к фторхинолонам в странах, посещенныхпациентами перед развитием заболевания.
Инфекциикостей и суставов
Прилечении инфекций указанной локализации ципрофлоксацин следует назначатьв комбинации с другими антибактериальными препаратами с учетомрезультатов микробиологического исследования.
Легочнаяформа сибирской язвы
Данныеоб эффективности препарата ципрофлоксацин в лечении данного заболеванияосновываются в основном на данных чувствительности микроорганизмовв экспериментах in vitro и на животных. Данные по применениюпрепарата для лечения заболевания у людей ограничены, следует обращатьсяк национальным или международным рекомендациям.
Нарушениязрения
Вслучае появления признаков нарушения зрения или любых других побочных эффектовсо стороны органа зрения следует проконсультироваться соспециалистом-офтальмологом.
Применениеу детей и подростков
Былоустановлено, что ципрофлоксацин, как и другие препараты этого класса, вызываетартропатию крупных суставов у животных. При анализе существующих насегодняшний день данных о безопасности применения ципрофлоксацина у детей до18 лет, большинство из которых имеют муковисцидоз легких,не установлено связи между повреждением хряща или суставов и приемомпрепарата. Не рекомендуется использовать ципрофлоксацин у детей длялечения других заболеваний, кроме лечения и профилактики легочной формысибирской язвы (после предполагаемого или доказанного инфицирования Bacillusanthracis) (у детей от 3 до 18 лет — для данной лекарственной формы).Вследствие риска развития нежелательных эффектов со стороны костей исуставов, детям препарат следует назначать только после тщательной оценкипотенциальной пользы и риска терапии.
Опорно-двигательныйаппарат
Пациентамс тяжелой миастенией следует применять препарат с осторожностью,так как возможно обострение симптомов.
Припервых признаках тендинита (болезненный отек в области сустава, воспаление)применение препарата следует прекратить, исключить физические нагрузки, а такжепроконсультироваться с врачом.
Приприеме препарата могут отмечаться случаи тендинита и разрыва сухожилий(преимущественно ахиллового сухожилия) иногда билатерально, уже в течениепервых 48 часов после начала терапии. Воспаление и разрыв сухожилия могутвозникнуть даже через несколько месяцев после прекращения леченияципрофлоксацином. У пожилых пациентов и у пациентов с заболеваниями сухожилий,одновременно получающих лечение кортикостероидами, существует повышенный рисквозникновения тендинопатии.
Ципрофлоксацинследует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезеуказания на заболевания сухожилий, связанные с приемом хинолонов.
Нервнаясистема
Ципрофлоксацин,как и другие фторхинолоны, может провоцировать судороги и снижать порогсудорожной готовности. Пациентам с эпилепсией и перенесшим заболевания ЦНС(например, снижение порога судорожной готовности, судорожные припадкив анамнезе, нарушения мозгового кровообращения, органические пораженияголовного мозга или инсульт) в связи с угрозой развития побочных реакцийсо стороны ЦНС, ципрофлоксацин следует применять только в техслучаях, когда ожидаемый клинический эффект превосходит возможный риск развитияпобочного действия препарата.
Приприменении ципрофлоксацина сообщалось о случаях развития эпилептическогостатуса. При возникновении судорог применение препарата следует прекратить.Психические реакции могут возникнуть даже после первого примененияфторхинолонов, включая ципрофлоксацин. В редких случаях депрессия илипсихотические реакции могут прогрессировать до суицидальных мыслей и суицидальныхпопыток, в том числе завершенных. В случае развития любых побочныхэффектов со стороны центральной нервной системы, включая нарушенияпсихики, необходимо немедленно отменить препарат и начать соответствующуютерапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другимантибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно.
Упациентов, принимающих фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, отмечались случаисенсорной или сенсомоторной полинейропатии, гипестезии, дизестезии илислабости. При возникновении таких симптомов, как боль, жжение, покалывание,онемение, слабость, пациентам следует проинформировать врача прежде, чемпродолжить применение препарата.
Дисгликемия
Каки в случае с другими фторхинолонами, при применении ципрофлоксацина возможноизменение концентрации глюкозы в крови, включая гипо- и гипергликемию.На фоне терапии ципрофлоксацином дисгликемия чаще может возникать упациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом, получающихсопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например,препаратами сульфонилмочевины) или инсулином. При применении ципрофлоксацина утаких пациентов возрастает риск развития гипогликемии, вплоть догипогликемической комы. Необходимо информировать пациентов о симптомах гипогликемии(спутанность сознания, головокружение, «волчий» аппетит, головная боль,нервозность, ощущение сердцебиения или учащение пульса, бледность кожныхпокровов, испарина, дрожь, слабость). Если у пациента развиваетсягипогликемия, необходимо немедленно прекратить лечение ципрофлоксацином иначать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти натерапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. Припроведении лечения ципрофлоксацином у пациентов пожилого возраста, у пациентовс сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы вкрови.
Нарушениясо стороны сердца
Ципрофлоксациноказывает влияние на удлинение интервала QT (см. раздел «Побочноедействие»). Учитывая, что для женщин характерна большая средняяпродолжительность интервала QT по сравнению с мужчинами, они болеечувствительны к препаратам, вызывающим удлинение интервала QT.У пожилых пациентов также отмечается повышенная чувствительностьк действию препаратов, вызывающих удлинение интервала QT. Следуетс осторожностью использовать ципрофлоксацин в комбинации с препаратами,удлиняющими интервал QT (например, антиаритмическими препаратамиклассов IA и III, трициклическими антидепрессантами, макролидами иантипсихотическими препаратами) (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными препаратами»), или у пациентов с повышенным риском удлиненияинтервала QT или развития аритмии типа «пируэт» (например, с врожденнымсиндромом удлинения интервала QT, некоррелированным дисбалансом электролитов,таким как гипокалиемия или гипомагниемия, а также с такимизаболеваниями сердца, как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда,брадикардия).
Гиперчувствительность
Иногдауже после приема первой дозы ципрофлоксацина может развиться гиперчувствительностьк препарату (см. раздел «Побочное действие»), в том числеаллергические реакции, о чем следует немедленно сообщить лечащему врачу. Вредких случаях после первого применения могут возникнуть анафилактическиереакции вплоть до анафилактического шока. В этих случаях применениеципрофлоксацина следует немедленно прекратить и провести соответствующеелечение.
Желудочно-кишечныйтракт
Привозникновении во время или после лечения ципрофлоксацином тяжелой идлительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, которыйтребует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения(ванкомицин внутрь в дозе 250 мг 4 раза в сутки). В даннойситуации противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику кишечника.
Гепатобилиарнаясистема
Приприменении ципрофлоксацина отмечались случаи некроза печени и жизнеугрожающейпеченочной недостаточности. При наличии следующих признаков заболевания печени,таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд, болезненный живот — приемципрофлоксацина следует прекратить (см. раздел «Побочное действие»).
Упациентов, принимающих ципрофлоксацин и перенесших заболевание печени, можетнаблюдаться временное повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочнойфосфатазы или холестатическая желтуха.
Кожныепокровы
Приприеме препарата Ципрофлоксацин Экоцифол® может возникнуть реакцияфотосенсибилизации, поэтому пациентам следует избегать контакта с прямымисолнечными лучами и УФ‑светом. Лечение следует прекратить, еслинаблюдаются симптомы фотосенсибилизации (например, изменение кожных покрововнапоминает солнечные ожоги, см. раздел «Побочное действие»).
Цитохром P450
Известно,что ципрофлоксацин является умеренным ингибитором изоферментов CYP450 1A2. Следует соблюдать осторожность при одновременномприменении препарата Ципрофлоксацин Экоцифол® и препаратов,метаболизируемых данными ферментами, таких как теофиллин, метилксантин, кофеин,дулоксетин, ропинирол, клозапин, оланзапин, агомелатин, так как увеличениеконцентрации этих препаратов в сыворотке крови, обусловленное ингибированием ихметаболизма ципрофлоксацином, может вызвать специфические нежелательныереакции. Одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина противопоказано.
Кристаллурия
Так какципрофлоксацин выводится преимущественно почками, у пациентов с нарушениемфункции почек необходима коррекция дозы препарата (см. раздел «Способприменения и дозы»). При применении ципрофлоксацина сообщалось о случаяхразвития кристаллурии. Во избежание развития кристаллурии недопустимопревышение рекомендованной суточной дозы, необходимо также достаточноепотребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.
Бактериологическоеисследование Mycobacterium tuberculosis
Вусловиях in vitro ципрофлоксацин может мешать бактериологическомуисследованию Mycobacterium tuberculosis, подавляя ее рост, что можетприводить к ложноотрицательным результатам при диагностике данного возбудителяу пациентов, принимающих препарат.
Влияниена способность управления транспортными средствами, механизмами
Фторхинолоны,включая ципрофлоксацин, могут нарушать способность пациентов управлятьавтомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности,требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, вследствиевлияния на ЦНС.
